toc检测是检测清洁的关键过程参数的众多手段之一

长久以来,医药行业设计清洁验证程序时,都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上,很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定,而非设备放行规定。这篇应用文章旨在启发读者,重新思考目前清洁验证中使用的分析方法,并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。过去的几十年,其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略,toc检测事实证明其更高效,更有效。但是医药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳过于缓慢,其中,过程分析技术(PAT)的监管不确定性就是原因之一。另外,之前对于清洁过程验证的检查指南(1993)被USFDA以外的监察机构,指导性机构(ICH,PIC/s)所广泛采用,用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。然而,最近业内和监管者同时注意到,使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制,很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行,以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件,如FDA PAT文档所描述的,及FDA 2011年《过程验证指南》,提供了如何使用非专属性方法,以符合cGMP关键的中清洁应用的框架。过程验证指南文档对过程验证生命周期方法的定义如下:总有机碳(TOC)是一种关键质量属性(CQA,Critical Quality Attribute),是检测清洁的关键过程参数(CPP,Critical Process Parameters)的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法(例如HPLC),与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较,前者相对效率低且不可靠。但是,这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如,用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素,及其对分析方法产生的影响。要注意到,大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪,而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。简单来说,用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程,对其预定的用途,建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性,在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑,以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。总有机碳TOC (Total Organic Carbon),是反映水中有机污染物总量的指标。相比于传统化学需氧量 (COD) 的测定,TOC技术简单、快速。TOC分析仪的分析时间一般为2-6分钟,TOC传感器,比如GE的CheckPoint型号,可快至15秒。快速的检测速度,使TOC检测得到广泛应用,尤其在制药行业,其应用已经非常普遍,而在线TOC检测更成为了制药水系统有机污染监测的趋势。TOC的在线检测能及时反映水质异常,尽早发现制水系统的问题。某制药企业用户向我们反映,其注射用水的在线TOC监测数据有异常,希望我们到现场查看 。我们了解了该药厂的水处理工艺流程,并查看了TOC检测数据记录。从以上制药水系统TOC与电导率的趋势图中,可以看出,水系统的总回水点在线TOC监测值,早在1月24日就出现异常,开始报警。接着,自2月中旬开始EDI出水电导率逐日升高,最后维持在0.7-0.9 μS/cm。根据现场操作人员反映,EDI运行电压在350V时,正常电流应为0.9A,但此时电流接近于0A,EDI的电导率和电流都无法恢复。由此可以断定水系统出现了问题,而由于1月底恰逢春节放假,药厂未能及时根据TOC的异常值进行处理。toc检测推测其原因可能是自来水水质变差,自来水公司加入过多氯气,导致水中消毒副产物 (DBP),如三卤甲烷等 (THM) 和卤乙酸 (HAA) 过多,不仅影响了EDI 的性能,还导致纯化水中引入过多的小分子有机物,如氯仿等。由于反渗透RO对这些小分子有机物去除率极低 (约10-50%),所以这些小分子有机物进入EDI系统,同时EDI系统的阴离子交换树脂可以像活性炭一样物理吸附这些小分子有机物,经过一段时间的积累,这些小分子有机物把阴离子交换树脂的交换通道阻塞,导致EDI性能下降。在使用直接电导法原理的TOC仪进行检测时,TOC数值出现了超标 (500 ppb),产生了不合格的纯化水。由于不合格的纯化水中的有机物绝大部分为小分子有机物,它们的沸点多低于100摄氏度,经多效蒸馏器后产生的注射水 (WFI) 的有机物去除率很低,导致注射水 (WFI) 的TOC值也出现了超标。通过这个案例,我们可以看到,TOC在线监测在此纯化水系统中起到了很好的水处理工艺的预警作用。当TOC测量数据出现异常时,很快EDI也出现了问题,这表明在线TOC监测可以对纯化水系统管理起到很好的探查作用,及时发现问题。帮助用户发现水系统的故障后,我们的工程师给出了建议:1. 为了确认纯化水系统中存在氯仿和三氯甲烷等卤代烷烃的可能,建议到第三方检测机构进行自来水、纯化水和注射用水水样定量分析;2. 加强对现有纯化水系统的有机物去除,尤其是对去除小分子有机物的工艺改造,如:a. 请水处理专家审核现有水处理工艺,发现系统缺陷,进行水系统工艺整改;b. 在超滤后增加活性炭过滤器;c. 或在电除盐EDI前增加脱氧膜组;d. 或在抛光混床 (Polisher MB) 前加185 UV等。用户对纯化水处理系统的反渗透RO和电除盐EDI进行了化学清洗,但没有取得预期效果,EDI性能也没有恢复。随后这家药厂对纯化水处理系统进行了改造,在超滤后和反渗透前增加了活性炭过滤器,并定期更换活性炭,同时更换了EDI膜堆。改造结束后,这几年其EDI一直运行稳定,再也没有出现纯化水 (PW) 和注射水 (WFI) TOC检测值超标的现象。





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